Рафаэль родился в семье придворного художника Джованни Санти. В 1446 г. прадед Рафаэля синьор Перуццоло перебрался в Урбино из Колбордоло не по своей воле - его родной город разорил Сиджизмондо Малатеста. В Урбино сохранился старый дом, в котором ютилась семья прадеда, платя за наем 13 дукатов в год. Дед Рафаэля носил имя Санте. В те годы в Италии еще не было в обычае употреблять фамилии, и только отца Рафаэля стали называть не просто Джованни, а прибавлять имя предка — Санте или Санти. О матери Рафаэля известно мало: она была дочерью урбинского торговца, звали ее Маджа.
Синьор Санте поправил финансовое положение, торгуя произведениями старины, и купил два дома. Соединенные вместе, они образовали одно из самых значительных владений, но улице Контрада-дель-Монте. В этом доме появился на свет будущий гений Возрождения. От отца Рафаэль унаследовал страсть к искусству, понимание красоты и стремление к совершенству, а мать сумела передать ему душевную ясность и кротость мирного настроения, которые присущи его творчеству.
Рафаэль провел в Урбино 11 лет. Как только он подрос, «отец стал упражнять его в живописи, обнаружив в нем большую склонность к этому искусству и прекраснейшее дарование. Не прошло и нескольких лет, как Рафаэль, будучи еще совсем юнцом, оказался отличным помощником во многих работах, которые Джованни выполнял для государства Урбинского». Увидев, что сын превосходит его в мастерстве и таланте, отец отправил мальчика в Перуджу на обучение к маэстро Пьетро Перуджино.